Watafiti wameunda maktaba kubwa ya mtandaoni ambayo inaweza kusaidia katika kugundua kwa haraka dawa na tiba mpya
Kutengeneza dawa mpya na dawa za magonjwa, njia inayoweza kutokea ni 'kukagua' idadi kubwa ya molekuli za matibabu na kutoa 'leda'. Ugunduzi wa dawa za kulevya ni mchakato mrefu na wenye changamoto. Ili kuharakisha mchakato wa kugundua dawa mpya, kampuni za dawa kwa ujumla hutumia miundo ya msingi (inayoitwa scaffolds) ya molekuli ambazo tayari zinajulikana kama dawa kwani kuchunguza molekuli mpya ni ngumu na ni ghali.
Mbinu ya ugunduzi wa dawa kulingana na muundo
Muundo wa kimahesabu ukifuatiwa na virtual au katika siliko uwekaji wa misombo ya kemikali kwenye protini inayolengwa ni mbinu mbadala inayoahidi kuongeza kasi ya dawa ugunduzi na kupunguza gharama za maabara. Uwekaji wa molekiuli sasa ni sehemu muhimu ya msingi wa muundo unaosaidiwa na kompyuta muundo wa dawa. Programu nyingi za programu kama AutoDock na DOCK zinapatikana ambazo zinaweza kutekeleza kwa uhuru katika mifumo ya juu ya usanidi wa kompyuta. Muundo wa makromolekuli ya 3-D wa kipokezi lengwa huchukuliwa kutoka kwa njia ya majaribio kama vile fuwele ya X-ray au kupitia siliko mfano wa homolojia. ZINC ni hifadhidata ya chanzo huria inayopatikana bila malipo ya misombo milioni 230 inayopatikana kibiashara katika umbizo la 3D inayoweza kupakuliwa ambayo inaweza kutumika kwa uwekaji wa chembechembe za molekuli na uchunguzi wa mtandaoni Uwekaji wa posta, molekuli zinaweza kuchanganuliwa jinsi zinavyoshikamana na kipokezi cha protini. Uchanganuzi huu unajumuisha nishati zao zilizokokotwa na miunganisho ya 3D. Mwingiliano kati ya kiwanja na protini inayolengwa unaweza kutoa taarifa kuhusu sifa za kifamasia za molekuli. Uundaji wa hesabu na uwekaji kizimbani hutoa fursa ya kukagua idadi kubwa ya molekuli kabla ya kuendelea kwenye maabara yenye unyevunyevu, kupunguza rasilimali kwani ni miundombinu ya hesabu ya wakati mmoja tu inayohitajika kuanzishwa.
Kujenga na kutumia maktaba kubwa kwa ajili ya kuweka silika
Katika utafiti mpya uliochapishwa katika Nature watafiti walichambua uwekaji msingi wa muundo wa maktaba iliyo na molekuli milioni 170 za kushangaza. Maktaba hii inatokana na utafiti wa awali ambao ulitumia mbinu pepe ya uwekaji msingi wa muundo ili kuelewa madhara ya dawa ya kuzuia akili na uwekaji wa LSD kwa vipokezi husika. Utafiti huu ulisaidia kubuni kwa ufanisi dawa ya kutuliza maumivu ambayo inaweza kwa kuchagua dawa ya kutuliza maumivu ukiondoa athari za morphine.
Mamilioni ya molekuli mbalimbali zinazofanana na dawa zinajulikana kuwepo lakini hazipatikani kwa sababu ya vikwazo vinavyokabili katika kujenga maktaba za molekuli. Mbinu pepe ya kuweka kizimbani inaweza kuonyesha alama chanya za uwongo zinazoitwa 'decoys' ambazo zinaweza kupachikwa vizuri siliko lakini hawataweza kufikia matokeo sawa katika upimaji wa kimaabara na wanaweza kuwa wameacha kufanya kazi kibayolojia. Ili kuondokana na hali hii, watafiti walizingatia molekuli ambazo zilitoka kwa sifa nzuri na kuelewa athari za kemikali 130 kwa kutumia vitalu 70,000 tofauti vya ujenzi wa kemikali. Maktaba ni tofauti sana kwani inawakilisha scaffolds milioni 10.7 ambazo hazikuwa sehemu ya maktaba nyingine yoyote. Michanganyiko hii iliigwa kwenye kompyuta na hii ilichangia ukuaji wa maktaba na kupunguza uwepo wa decoys.
Watafiti walifanya majaribio ya kuweka kizimbani kwa kutumia miundo ya fuwele ya X-ray ya vipokezi viwili, kwanza kipokezi cha dopamini ya D4 - protini muhimu inayomilikiwa na familia ya vipokezi vilivyounganishwa na protini ya G ambayo hutekeleza vitendo vya dopamini - mjumbe wa kemikali ya ubongo. Kipokezi cha D4 kinafikiriwa kuwa na jukumu kuu katika utambuzi na kazi zingine za ubongo ambazo huathiriwa wakati wa ugonjwa wa akili. Pili, walitia docking kwenye kimeng'enya cha AmpC ambacho ndicho chanzo kikuu cha ukinzani wa viuavijasumu fulani na ni vigumu kukizuia. Molekuli 549 za juu kutoka kwa kuunganishwa kwa kipokezi cha D4 na 44 bora kutoka kwa kimeng'enya cha AmpC ziliorodheshwa, kuunganishwa na kujaribiwa katika maabara. Matokeo yalionyesha kuwa molekuli kadhaa hufungamana kwa nguvu na mahususi kwa vipokezi vya D4 (wakati si vipokezi vya D2 na D3 ambavyo vinahusiana kwa karibu na D4). Molekuli moja, kiunganishi chenye nguvu cha kimeng'enya cha AmpC, haikujulikana hadi sasa. Matokeo ya kuweka kiambatisho yalikuwa dalili ya matokeo ya majaribio katika bioassay.
Maktaba iliyotumiwa katika utafiti wa sasa ni kubwa na tofauti na kwa hivyo matokeo yalikuwa thabiti na wazi yakithibitisha kuwa uwekaji kizimbani wa mtandaoni wenye maktaba kubwa unaweza kutabiri vyema na hivyo kufaulu zaidi tafiti nyingi kwa kutumia maktaba ndogo. Michanganyiko iliyotumika katika utafiti huu inapatikana bila malipo katika maktaba ya ZINC ambayo inapanuliwa na inatarajiwa kukua hadi kufikia alama bilioni 1 ifikapo 2020. Mchakato wa kwanza kugundua risasi na kisha kuitengeneza kuwa dawa bado ni changamoto, lakini maktaba kubwa zaidi. itatoa ufikiaji wa misombo mpya ya kemikali ambayo inaweza kusababisha matokeo ya kushangaza. Utafiti huu unaonyesha katika silico uundaji wa hesabu na uwekaji kizimbani kwa kutumia maktaba zenye nguvu kama mbinu ya kuahidi ya kugundua viambajengo vipya vya matibabu kwa magonjwa tofauti.
***
Chanzo (s)
1. Lyu J et al. 2019. Uwekaji wa maktaba kubwa zaidi ya kugundua aina mpya za kemikali. Nature.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T na Irwin JJ 2015. ZINC 15 - Ligand Discovery kwa Kila mtu. J. Chem. Inf. Mfano.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
***
Maoni ni imefungwa.