2-Deoxy-D-Glucose(2-DG): Dawa Inayofaa ya kupambana na COVID-19

2-Deoxy-D-Glucose(2-DG), analogi ya glukosi ambayo huzuia glycolysis, hivi majuzi imepokea Uidhinishaji wa Matumizi ya Dharura (EUA) nchini India kwa matibabu ya wagonjwa wa wastani hadi mbaya wa COVID-19. Molekuli hiyo imefanyiwa utafiti wa kina na kutumika katika majaribio ya kimatibabu kwa sifa zake za ant-cancer. Mbali na matumizi yake kama wakala wa kuzuia saratani, 2-DG imeonyeshwa kuwa na sifa za kuzuia uchochezi pia. Ilifikiriwa kuwa 2-DG inaweza kutumika kutibu uvimbe mkali wa mapafu unaosababishwa na virusi vya SARS CoV-2 kulingana na data ya uchunguzi wa PET juu ya mkusanyiko wa 18FDG (analogi ya radiotracer 2-DG) katika mapafu yaliyowaka ya wagonjwa wa COVID-19. Hivi majuzi, uidhinishaji wa matumizi ya dharura umetolewa na mdhibiti wa India kulingana na jaribio la awamu ya 2 (data haipatikani katika kikoa cha umma). Matumizi ya 2-DG yana athari kubwa katika suala la kuboresha upatikanaji wa dawa za kukinga COVID-19 kwa ajili ya mazingira magumu ya rasilimali, hasa kutokana na ukweli kwamba chanjo na dawa za kuzuia virusi haziwezekani kupatikana kwa sababu ya gharama kubwa na vikwazo vya usambazaji kwa idadi kubwa ya watu duniani hivi karibuni. 

Molekuli ya glukosi imechaguliwa kwa asili kama chanzo kikuu cha nishati kwa karibu chembe zote zilizo hai tangu zamani na ina vipengele vinavyohitajika kwa ukuaji na uzazi wa seli. Seli hizi zote hai hupitia kimetaboliki ya sukari (glycolysis) ambayo huimarishwa katika magonjwa kama saratani, maambukizo ya virusi, magonjwa yanayohusiana na umri, magonjwa ya neva kama vile kifafa na mengine. Hii inafanya hali muhimu kwa analogi ya glukosi, inayojulikana kama 2-deoxy-D-glucose (2-DG) kutumika kama molekuli inayoingilia kuzuia kimetaboliki ya glukosi.  

2-DG imekuwa ikifanya raundi kwa miongo 6 iliyopita. Utafiti uliofanywa katika miaka ya 1958-60 ulionyesha 2-DG kuwa na athari ya kuzuia sio tu kwenye glycolysis.¹ na kwenye uvimbe imara na unaoweza kupandikizwa kwenye panya² lakini ilikuwa na athari ya walengwa kwa wagonjwa wa saratani pia³. Tangu wakati huo, idadi kubwa ya utafiti umefanywa kwa kutumia 2-DG kwa kuzuia saratani na malezi ya tumor.^4-7, ikijumuisha majaribio mengi ya kimatibabu. Hata hivyo, molekuli ya 2-DG haijaona mwanga wa siku kuhusu kuwa dawa iliyoidhinishwa na mamlaka ya udhibiti. 

2-DG haizuii tu glycolysis kama analogi ya glukosi lakini pia hufanya kazi ya analogi ya mannose kwa kuingilia kati na glycosylation iliyounganishwa na N. Hii husababisha protini ambazo hazikunjwa vizuri na kusababisha mfadhaiko wa ER. Hii huwezesha 2-DG kutumika dhidi ya saratani zinazokua chini ya hali ya kawaida na vile vile hali ya hypoxic⁸. Kwa kuongeza, 2-DG imeonyeshwa kushawishi autophagy na apoptosis katika aina mbalimbali za seli za tumor^{9, 10}. 2-DG pia ina jukumu la kuzuia uzazi wa virusi katika kesi ya virusi vya herpes inayohusishwa na sarcoma ya Kaposi (KSHV) kwa kuingilia urudufu wa jenomu na kuzuia uzalishaji wa virioni.⁷. Kuhusiana na jukumu lake la kupambana na kansa, 2-DG imeonyeshwa kuzuia angiogenesis pamoja na metastasis. Inafurahisha, 2-DG ina jukumu muhimu katika uanzishaji wa mfumo wa kinga. Kwa kuwa glycosylation ina sehemu muhimu katika utambuzi wa antijeni na mfumo wa kinga na ukweli kwamba 2-DG inazuia glycosylation iliyounganishwa na N, inaweza kurekebisha antigenicity ya seli za tumor. 2-DG ilionyeshwa kuboresha mwitikio wa antitumor unaosababishwa na etoposide kwa kuongeza uajiri wa seli za CD8 za cytotoxic T kwenye tovuti za tumor.^{11, 12}. 2-DG pia ilipunguza mkazo wa kioksidishaji unaoendeshwa na LPS na uharibifu wa kapilari kwenye mapafu na pia kupunguza saitokini za uchochezi.¹³. Majaribio kadhaa ya kimatibabu yamefanywa kwa kutumia 2-DG kama wakala wa kuzuia saratani peke yake na pamoja na dawa zingine na kipimo salama kimepunguzwa hadi 63mg/kg. Zaidi ya kipimo hiki, madhara ya moyo yalionekana kama vile kuongeza muda wa QT. Ilibainika kuwa utiaji unaoendelea wa venous ulitoa matokeo bora zaidi kwa kuzingatia ufanisi na athari ndogo ikilinganishwa na 2-DG iliyotolewa kwa mdomo. 

Sifa ya 2-DG kuzuia glikolisisi na baadaye kujirudiarudia kwa virusi kama ilivyotajwa hapo juu pamoja na ukweli kwamba seli za kinga (monocytes na macrophages) kwenye mapafu huwa glycolytic sana wakati wa ugonjwa wa COVID-19.^{14, 15}, imetumiwa na vikundi kadhaa kupambana na urudufishaji wa SARS CoV-2 kama kiambatanisho na tiba ya kiwango cha chini cha mionzi.¹⁶ au 2-DG peke yake^{17, 18}. 2-DG pekee imetumika katika majaribio mawili ya kimatibabu^{17, 18}, iliyofadhiliwa na maabara za Dk. Reddy na INMAS, DRDO, New Delhi. 2-DG ilichaguliwa kwa ajili ya majaribio kulingana na uwezo wake wa kuzuia virusi vya SARS CoV-2. Moja ya majaribio yalikuwa majaribio ya awamu ya pili ambapo jumla ya kipimo cha 63mg/kg/siku (45mg/kg/siku asubuhi na 18mg/kg/siku jioni) kilitolewa kwa mdomo kwa jumla ya siku 28 hadi 110. masomo¹⁷. Kwa kutumia radiotracer, 18FDG (fludeoxyglucose) yenye PET (Positron Emission Tomography) ilionyesha mlundikano wa redio iliyoitwa 18FDG katika mapafu yaliyovimba ya wagonjwa walioathiriwa na COVID-19. Hii inaweza kuwa kutokana na shughuli za juu za kimetaboliki zinazoonekana kwenye mapafu kutokana na maambukizi ya SARS CoV-2 na mkusanyiko wa upendeleo wa 2-DG unaweza kusababisha kuzuiwa kwa glycolysis, ambayo inaweza kusababisha kuzuiwa kwa uzazi wa virusi. Utafiti huu ulikamilika Septemba 2020. Jaribio jingine la awamu ya tatu lilianza Januari 2021 ambapo dozi ya 90mg/kg/siku (45mg/kg/siku asubuhi na 45mg/kg/siku jioni) itatolewa kwa mdomo. kwa jumla ya siku 10 kwa masomo 220¹⁸. Jaribio hili linatarajiwa kukamilika ifikapo Septemba 2021. 

Walakini, matumizi ya 2-DG yamepewa idhini ya matumizi ya dharura kwa wagonjwa wa wastani hadi kali wa COVID-19 na mdhibiti wa India. Iwapo majaribio ya kimatibabu yatafikia viwango vya chini vinavyohitajika vya data ya usalama na ufanisi, basi 2-DG inaweza kuona kuwa imeidhinishwa kama dawa inayotumiwa kwa wagonjwa wa wastani hadi kali wa COVID-19. 

Could 2-DG, once approved as a drug, become a substitute for anti-viral drugs that are recently being used for Covid-19? May or may not, because the anti-viral drugs are specific to the virus being targeted with minimal effect on otherwise healthy cells. On the other hand, 2-DG may have a little effect on healthy cells due to its mode of action. However, 2-DG is more cost-effective as compared to anti-viral drugs. This has significant implications in terms of improving access to anti-COVID-19 medication for resource constrained settings, especially given the fact that chanjo na kupambana na virusi drugs are unlikely to be available due to high cost and supply constraints for a large proportion of the world population very soon. 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

Marejeo:  

1. Nirenberg MW, na Hogg J F. Uzuiaji wa glycolysis ya anaerobic katika Ehrlich ascites seli za uvimbe kwa 2-deoxy-D-glucose. Saratani ya Res. 1958 Jun;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Madhara ya Analogi za Glucose (2-Deoxy-D-glucose, 2-Deoxy-D-galactose) kwenye Tumors za Majaribio. J. Natl. Taasisi ya Saratani. 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J, na Burk D. Athari fulani za kimetaboliki na kifamasia kwa wagonjwa wa saratani kutokana na uingilizi wa 2-deoxy-D-glucose. J. Natl. Taasisi ya Saratani. 21, 485–494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V na Menon M. Madhara ya 2-deoxy-D-glucose kwenye glycolysis, kinetics ya kuenea na majibu ya mionzi ya seli za saratani ya binadamu. Int. J. Radiati. Oncol. Bioli. Phys. 11, 943–950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kern KA, Norton JA. Kuzuiwa kwa ukuaji imara wa fibrosarcoma ya panya na mpinzani wa glukosi 2-deoxy-D-glucose. Upasuaji. 1987 Aug;102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. Madhara ya 2-deoxyglucose kwenye seli za saratani ya matiti ya binadamu inayoathiriwa na dawa na sugu: sumu na tafiti za uchunguzi wa sumaku za metaboli. Saratani ya Res. 1990 Feb 1;50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ Kizuizi kikubwa zaidi cha mzunguko wa seli na cytotoxicity inayochochewa na 2-deoxy-D-glucose katika seli za uvimbe zilizotibiwa chini ya hali ya hypoxic vs aerobic. Saratani Chemother Pharmacol 53, 116-122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H, Kurtoglu M, Lampidis T J. Maajabu ya 2-deoxy-D-glucose. Maisha ya IUBMB. 66(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. Tathmini ya 2-deoxy-D-glucose kama wakala wa chemotherapeutic: utaratibu wa kifo cha seli. Br J Cancer 87, 805-812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA et al. Chini ya hali ya kawaida, 2-deoxy-D-glucose husababisha kifo cha seli katika aina fulani za uvimbe si kwa kuzuiwa kwa glycolysis bali kwa kuhitilafiana na glycosylation iliyounganishwa na N. Mol. Saratani huko. 6, 3049–3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J et al. Mchanganyiko wa kizuizi cha glycolysis na chemotherapy husababisha mwitikio wa kinga ya antitumor. Proc. Natl. Acad. Sayansi. USA 109, 20071-20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. Tabia ya Athari ya 2-Deoxy-d-Glucose(2-DG) kwenye Mfumo wa Kinga  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-deoxy-D-Glucose-(2-DG) Huzuia Pathojeni Inayoendeshwa na Kuvimba kwa Papo Hapo na sumu inayohusishwa. Ubunifu katika Uzee, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A na Azizi Z. Inalenga kimetaboliki ya glukosi kwa matibabu ya COVID-19. Sig Usafirishaji Lengo Ther 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Kodo A., et al 2020. Viwango Vilivyoinuka vya Glukosi Hupendelea Maambukizi ya SARS-CoV-2 na Mwitikio wa Monocyte kupitia Mhimili Unaotegemea HIF-1α/Glycolysis. Metabolism ya seli. 32(3), TOLEO LA 3, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Verma A et al. Mbinu ya muunganisho wa kiambatanisho cha polypharmacological 2-deoxy-D-glucose chenye kipimo cha chini cha tiba ya mionzi ili kutuliza dhoruba ya saitokini katika udhibiti wa COVID-19. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Sajili ya Majaribio ya Kliniki 2021. Utafiti wa Awamu ya II wa kutathmini Usalama na Ufanisi wa 2-Deoxy-D-Glucose kwa wagonjwa wa COVID -19 (CTRI/2020/06/025664). Inapatikana mtandaoni kwa http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Rejesta ya Majaribio ya Kliniki ya 2021. Utafiti wa kimatibabu usio na mpangilio, wa vikundi viwili vya matibabu ili kutathmini ufanisi na usalama wa dawa ya utafiti ya 2-Deoxy-D-Glucose na SOC ikilinganishwa na SOC pekee katika matibabu ya wagonjwa wa wastani hadi kali wa COVID-19. (CTRI/2021/01/030231). Inapatikana mtandaoni kwa http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***