MM3122: Mgombea mkuu wa dawa ya Novel Antiviral dhidi ya COVID-19

TMPRSS2 ni lengo muhimu la dawa kutengeneza dawa za kuzuia virusi dhidi ya COVID-19. MM3122 ni mgombeaji anayeongoza ambaye ameonyesha matokeo ya kuahidi katika vitro na mifano ya wanyama.  

Hunt imewashwa ili kugundua riwaya kupambana na virusi madawa ya kulevya dhidi ya COVID-19, ugonjwa ambao umezua maafa katika miaka 2 iliyopita na kuangusha uchumi wa nchi kadhaa duniani. ACE2 receptor na aina 2 transmembrane serine proteases (TMPRSS2) zote zinawakilisha shabaha bora za ugunduzi wa dawa kwani zote hurahisisha kuingia kwa virusi kwenye seli za epithelial za mapafu.¹. Kikoa cha kumfunga kipokezi (RBD) cha SARS-cov-2 virusi hujishikamanisha na kipokezi cha ACE2 na protini ya TMPRSS2 husaidia kung'oa protini ya spike (S) ya virusi, na hivyo kuanzisha virusi kuingia na pia kusaidia kutoroka kutoka kwa mfumo wa kinga.². Makala haya ya ukaguzi yataangazia jukumu na usemi wa TMPRSS2 katika idadi ya watu na kwa nini inawasilisha kama lengo la kuvutia la matibabu kwa kukuza vizuizi na ukuzaji wa MM3122.³, riwaya madawa ya kulevya ambayo hufanya kazi kama kizuizi cha TMPRSS2. 

TMPRSS2 ni ya mwanachama wa familia ya serine protease na inawajibika kwa michakato kadhaa ya kiafya na kisaikolojia ambayo hufanyika katika mwili wa mwanadamu. TMPRSS2 hupasua na kuamilisha protini ya Mwiba ya SARS-CoV-2 wakati wa muunganisho wa utando, na hivyo kuongeza uingiaji wa virusi kwenye seli za jeshi. Tafiti zimehusisha tofauti za kimaumbile, tofauti za kijinsia na mifumo ya kujieleza ya TMPRSS2 na uwezekano na ukali wa Covid-19 ugonjwa. Imeonyeshwa kuwa shughuli ya TMPRSS2 ilikuwa kubwa zaidi katika idadi ya watu wa Italia kuliko wenzao wa Asia Mashariki na Ulaya ambayo ilisababisha kiwango cha juu cha vifo na ukali wa ugonjwa wa COVID-19 nchini Italia.⁴. Kwa kuongezea, usemi wa TMPRSS2 huongezeka kadiri umri unavyowafanya wazee kuwa katika hatari zaidi ya COVID-19⁵. Utafiti mwingine ulionyesha kuwa viwango vya juu vya testosterone vinahusishwa na kuongezeka kwa usemi wa TMPRSS2¹, na hivyo kufanya idadi ya wanaume katika hatari zaidi ya COVID-19 tofauti na wanawake wa kundi la wazee. Usemi wa juu wa TMPRSS2 umehusishwa katika ukuzaji wa saratani ya kibofu kwa wanaume⁶. 

Ukuzaji wa MM3122 ulitegemea msingi wa kimuundo madawa ya kulevya kubuni. Hii ni ya aina ya misombo inayojulikana kama ketobenzothiazoles, ambayo ni tofauti kimuundo na inaonyesha shughuli iliyoboreshwa juu ya vizuizi vilivyopo vinavyojulikana kama vile Camostat na Nafamostat. MM3122 ilikuwa na IC₅₀ (ukolezi wa nusu-upeo wa kuzuia) wa 340 pM (picomolar) dhidi ya protini iliyoonyeshwa tena ya TMPRSS2, na EC₅₀ ya 74 nM katika kuzuia athari za cytopathic zinazosababishwa na virusi vya SARS-CoV-2 katika seli za Calu-3.³. Kulingana na tafiti za panya, MM3122 huonyesha uthabiti na usalama bora wa kimetaboliki na ina nusu ya maisha ya saa 8.6 katika plasma na 7.5 katika tishu za mapafu. Tabia hizi, pamoja na ufanisi wake katika vitro, hufanya MM3122 kuwa mgombea anayefaa kwa zaidi katika vivo tathmini, na hivyo kusababisha dawa ya kutibu COVID-19. 

***

Marejeo:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. Uathirifu wa kimaumbile wa COVID-19: uhakiki wa utaratibu wa ushahidi wa sasa. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. Mbinu za kuingiza seli za SARS-CoV-2. Kesi za Chuo cha Kitaifa cha Sayansi Mei 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoney M. et al 2021. Kundi jipya la vizuizi vya TMPRSS2 huzuia kwa uwezo virusi kuingia kwa virusi vya SARS-CoV-2 na MERS-CoV na kulinda seli za mapafu ya epithelial ya binadamu. PNAS Oktoba 26, 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Jukumu la Vibadala vya Kinasaba na Usemi wa Jeni katika Kuathiriwa na Ukali wa COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J na wengine., 2021. Tofauti za umri na jinsia katika usemi wa ACE2 na TMPRSS2 katika seli za epithelial za mdomo. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "Mapitio ya Kujieleza, Majukumu ya Kipatholojia, na Uzuiaji wa TMPRSS2, Serine Protease Inawajibika kwa Uanzishaji wa Protein ya Mwiba ya SARS-CoV-2", Scientifica, vol. . 2021, Kitambulisho cha Kifungu 2706789, kurasa 9, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***