microRNAs: Uelewa Mpya wa Utaratibu wa Utekelezaji katika Maambukizi ya Virusi na Umuhimu wake

MicroRNAs au kwa kifupi miRNAs (zisizochanganyikiwa na mRNA au messenger RNA) ziligunduliwa mwaka wa 1993 na zimefanyiwa uchunguzi wa kina katika miongo miwili iliyopita au zaidi kwa jukumu lao katika kudhibiti usemi wa jeni. miRNA huonyeshwa kwa njia tofauti katika seli na tishu mbalimbali za mwili. Utafiti wa hivi majuzi wa wanasayansi katika Chuo Kikuu cha Malkia, Belfast wamefunua jukumu la kiufundi la miRNAs katika udhibiti wa mfumo wa kinga wakati seli za mwili zinakabiliwa na virusi. Matokeo haya yatasababisha uelewa ulioimarishwa wa ugonjwa huo na unyonyaji wao kama malengo ya maendeleo ya matibabu ya riwaya.  

MicroRNAs au miRNAs wamepata umaarufu katika miongo miwili iliyopita kwa jukumu lao katika michakato ya baada ya unukuu kama vile upambanuzi, homeostasis ya kimetaboliki, kuenea na apoptosis. ^(1-5). miRNAs ni ndogo zenye nyuzi moja RNA mlolongo ambao hauambatanishi kwa protini yoyote. Wao hutolewa kutoka kwa watangulizi wakubwa zaidi, ambao wamepigwa mara mbili RNA. Biogenesis ya miRNA Huanzia kwenye kiini cha seli na huhusisha kizazi cha msingi miRNA nakala na RNA polymerase II ikifuatiwa na kukatwa kwa nakala ya msingi ili kutoa pini ya nywele ya pre-miRNA kwa kimeng'enya changamano. Msingi miRNA kisha husafirishwa hadi kwenye saitoplazimu ambako hutekelezwa na DICER (changamani ya protini ambayo hupasua zaidi pre-miRNA), na hivyo kutoa miRNA iliyokomaa yenye ncha moja. MiRNA iliyokomaa inajiunganisha yenyewe kama sehemu ya tata ya kunyamazisha inayotokana na RNA (RISC) na kushawishi kunyamazisha jeni baada ya kunukuu kwa kufungia RISC kwenye maeneo ya ziada, inayopatikana ndani ya maeneo 3' ambayo hayajatafsiriwa (UTRs), katika mRNA lengwa. 

Hadithi ilianza mnamo 1993 na ugunduzi wa miRNAs in C. elegans na Lee na wenzake ⁽⁶⁾. Ilibainika kuwa protini ya LIN-14 ilidhibitiwa na jeni nyingine iliyonakiliwa iitwayo lin-4 na upunguzaji huu ulikuwa muhimu kwa ukuaji wa mabuu. C. elegans katika kuendelea kutoka hatua ya L1 hadi L2. Lin-4 iliyonukuliwa ilisababisha kupunguza msemo wa LIN-14 kupitia ufungaji wa ziada kwa eneo la 3'UTR la lin-4. mRNA, na mabadiliko kidogo kwa mRNA viwango vya lin-4. Jambo hili hapo awali lilifikiriwa kuwa la kipekee na mahususi kwa C. elegans, hadi mwaka wa 2000, walipogunduliwa katika aina nyingine za wanyama ⁽⁷⁾. Tangu wakati huo, kumekuwa na mafuriko ya nakala za utafiti zinazoelezea ugunduzi na uwepo wa miRNAs katika mimea na wanyama. Zaidi ya 25000 miRNAs zimegunduliwa hadi sasa na kwa wengi, jukumu kamili wanalocheza katika biolojia ya kiumbe bado ni ngumu. 

miRNAs kutekeleza athari zake kwa kukandamiza mRNA baada ya kunukuu kwa kushurutisha kwa tovuti zinazosaidiana katika 3' UTRs za mRNA wanazodhibiti. Usahihishaji mkubwa hulenga mRNA kwa uharibifu ilhali ukamilisho hafifu hausababishi mabadiliko yoyote katika viwango vya mRNA bali husababisha kizuizi cha utafsiri. Ingawa jukumu kuu la miRNA ni katika ukandamizaji wa maandishi, pia hufanya kama vianzishaji katika hali nadra. ⁽⁸⁾. miRNA ina jukumu la lazima katika ukuaji wa kiumbe kwa kudhibiti jeni na bidhaa za jeni kutoka kwa hali ya kiinitete hadi ukuzaji wa mifumo ya viungo na viungo. ^(9-11). Mbali na jukumu lao katika kudumisha homeostasis ya seli, miRNA pia imehusishwa katika magonjwa anuwai kama saratani.miRNAs kutenda kama vianzishaji na kikandamizaji cha jeni), matatizo ya neurodegenerative na magonjwa ya moyo na mishipa. Kuelewa na kufafanua jukumu lao katika magonjwa anuwai kunaweza kusababisha ugunduzi mpya wa alama za kibaolojia na mbinu mpya za matibabu za kuzuia magonjwa. miRNAs pia huchukua jukumu muhimu katika ukuzaji na uanzishaji wa maambukizo yanayosababishwa na viumbe vidogo kama vile bakteria na virusi kwa kudhibiti jeni za mfumo wa kinga ili kukabiliana na ugonjwa huo. Katika kesi ya maambukizo ya virusi, Interferon za Aina ya I (IFN alpha na IFN beta) hutolewa kama cytokines za kuzuia virusi ambazo hurekebisha mfumo wa kinga ili kuongeza mwitikio wa kivita. ⁽¹²) Uzalishaji wa interferon umewekwa kwa uthabiti katika kiwango cha unukuzi na tafsiri na huchukua jukumu muhimu katika kubainisha mwitikio wa kizuia virusi na mwenyeji. Walakini, virusi vimeibuka vya kutosha kudanganya seli za mwenyeji katika kukandamiza mwitikio huu wa kinga, na kutoa faida kwa virusi kwa kurudia kwake na hivyo kuzidisha dalili za ugonjwa. ^{(12, 13)}. Udhibiti mkali wa mwingiliano kati ya uzalishaji wa IFN na mwenyeji wakati wa maambukizi ya virusi na ukandamizaji wake na virusi vinavyoambukiza huamua kiwango na muda wa ugonjwa unaosababishwa na virusi vilivyotajwa. Ingawa udhibiti wa maandishi wa uzalishaji wa IFN na jeni zinazohusiana na IFN zilizochochewa (ISGs) umeanzishwa vyema. ⁽¹⁴⁾, utaratibu wa udhibiti wa tafsiri bado haujaeleweka ⁽¹⁵⁾. 

Utafiti wa hivi karibuni na watafiti katika Chuo Kikuu cha McGill, Kanada na Chuo Kikuu cha Queens, Belfast hutoa uelewa wa kiufundi wa udhibiti wa utafsiri wa IFN uzalishaji unaoangazia jukumu la protini ya 4EHP katika kukandamiza uzalishaji wa IFN-beta na ushiriki wa miRNA, miR-34a. 4EHP inadhibiti uzalishaji wa IFN kwa kurekebisha ukimya wa tafsiri unaochochewa na miR-34a wa Ifnb1 mRNA. Kuambukizwa na virusi vya RNA na induction ya beta ya IFN huongeza viwango vya miR-34a miRNA, na kusababisha kitanzi cha udhibiti hasi ambacho kinakandamiza usemi wa beta wa IFN kupitia 4EHP. ⁽¹⁶⁾. Utafiti huu una umuhimu mkubwa kutokana na janga la sasa linalosababishwa Covid-19 (maambukizi yanayosababishwa na virusi vya RNA) kwani itasaidia katika uelewa zaidi wa ugonjwa na kusababisha njia mpya za kukabiliana na maambukizi kwa kurekebisha viwango vya miR-34a miRNA kwa kutumia vizuizi vya wabunifu na kuvijaribu katika majaribio ya kliniki. athari zake kwa majibu ya IFN. Kumekuwa na ripoti za majaribio ya kimatibabu kwa kutumia tiba ya beta ya IFN ⁽¹⁷⁾ na utafiti huu utasaidia kufunua mifumo ya molekuli kwa kuangazia dhima ya miRNA katika kudhibiti kihalisi mashine za utafsiri za utayarishaji ili kudumisha mazingira ya nyumbani. 

Uchunguzi na utafiti wa siku zijazo juu ya hayo na mengine yanayojulikana na yanayojitokeza miRNAs pamoja na ujumuishaji wa matokeo haya na data ya jeni, maandishi, na/au proteomic, haitaongeza tu uelewa wetu wa kiufundi wa mwingiliano wa seli na magonjwa, lakini pia itasababisha riwaya. miRNA matibabu ya msingi kwa kutumia miRNA kama vichochezi (kutumia miRNA kama vichochezi vya uingizwaji wa miRNAs ambazo zimebadilishwa au kufutwa) na wapinzani (kutumia miRNA kama wapinzani ambapo kuna udhibiti usio wa kawaida wa mRNA iliyotajwa) kwa magonjwa yaliyoenea na yanayoibuka ya wanadamu na wanyama.  

*** 

Marejeo  

1. Clairea T, Lamarthée B, Anglicheau D. MicroRNAs: molekuli ndogo, athari kubwa, Maoni ya Sasa katika Upandikizaji wa Kiungo: Februari 2021 - Juzuu 26 - Toleo la 1 - uk 10-16. DOI: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835  

2. Ambros V. Kazi za microRNAs za wanyama. Asili. 2004, 431 (7006): 350–5. DOI: https://doi.org/10.1038/nature02871  

3. Bartel DP. MicroRNAs: genomics, biogenesis, utaratibu, na kazi. Kiini. 2004, 116 (2): 281–97. DOI: https://10.1016/S0092-8674(04)00045-5  

4. Jansson MD na Lund AH MicroRNA na Saratani. Oncology ya Masi. 2012, 6 (6): 590-610. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006  

5. Bhaskaran M, Mohan M. MicroRNAs: historia, biogenesis, na jukumu lao la kukua katika maendeleo ya wanyama na magonjwa. Pathol ya mifugo. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820 

6. Rosalind C. Lee, Rhonda L. Feinbaum, Victor Ambros. Jeni ya C. elegans heterochronic lin-4 husimba RNA ndogo na usaidizi wa antisense kwa lin-14, Cell, Volume 75, Toleo la 5,1993, Kurasa 843-854, ISSN 0092-8674. DOI: https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y 

7. Pasquinelli A., Reinhart B., Slack F. et al. Uhifadhi wa mlolongo na usemi wa muda wa hebu-7 RNA ya udhibiti wa heterochronic. Nature 408, 86–89 (2000). DOI: https://doi.org/10.1038/35040556 

8. Vasudevan S, Tong Y na Steitz JA. Kubadilisha kutoka Ukandamizaji hadi Uwezeshaji: MicroRNAs Inaweza Kudhibiti Utafsiri. Bilim  21 Des 2007: Vol. 318, Toleo la 5858, ukurasa wa 1931-1934. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1149460 

9. Bernstein E, Kim SY, Carmell MA, et al. Dicer ni muhimu kwa maendeleo ya panya. Nat Genet. 2003; 35:215–217. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1253 

10. Kloosterman WP, Plasterk RH. Kazi mbalimbali za micro-RNAs katika maendeleo ya wanyama na magonjwa. Kiini cha Dev. 2006; 11:441–450. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009 

11. Wienholds E, Koudijs MJ, van Eeden FJM, et al. Kimeng'enya kinachozalisha microRNA Dicer1 ni muhimu kwa ukuaji wa pundamilia. Nat Genet. 2003; 35:217–218. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1251 

12. Haller O, Kochs G na Weber F. Mzunguko wa majibu ya interferon: Uingizaji na ukandamizaji na virusi vya pathogenic. Virolojia. Juzuu 344, Toleo la 1, 2006, Kurasa 119-130, ISSN 0042-6822, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.09.024 

13. McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A. Aina ya interferons ya I katika ugonjwa wa kuambukiza. Nat Rev Immunol. 2015 Feb;15(2):87-103. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3787 

14. Apostolou, E., na Thanos, D. (2008). Maambukizi ya virusi huleta miunganisho ya kromosomu tegemezi ya NF-kappa-B inayopatanisha usemi wa jeni wa IFN-b. Seli 134, 85–96. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.052   

15. Savan, R. (2014). Udhibiti wa baada ya maandishi ya interferon na njia zao za kuashiria. J. Interferon Cytokine Res. 34, 318–329. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2013.0117  

16. Zhang X, Chapat C et al. Udhibiti wa utafsiri wa upatanishi wa microRNA wa kinga ya kinga dhidi ya virusi kwa 4EHP inayofunga protini. Molecular Cell 81, 1–14 2021. Iliyochapishwa: Februari 12, 2021. DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.030

17. SCIEU 2021. Interferon-β kwa Matibabu ya COVID-19: Utawala wa Subcutaneous Unafaa Zaidi. Ulaya ya kisayansi. Ilichapishwa tarehe 12 Februari 2021. Inapatikana mtandaoni kwenye http://scientificeuropean.co.uk/interferon-β-for-treatment-of-covid-19-subcutaneous-administration-more-effective/ Ilifikiwa tarehe 14 Februari 2021.  

***